文 | 氨基觀察

GSK 貢獻了一個醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新邏輯的經(jīng)典案例：

失敗未必終點，而是調(diào)整方向的契機。

2022 年 11 月，GSK 的 BCMA-ADC Blenrep 因確證性 III 期試驗失敗，黯然退市。

僅僅兩年半的時間，Blenrep 便借助聯(lián)合療法頭對頭戰(zhàn)勝標準三聯(lián)療法的成績，卷土重來—— 2025 年 4 月 18 日，英國藥監(jiān)局（MHRA）批準其作為復(fù)發(fā) / 難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）的二線治療方案，與硼替佐米或泊馬度胺聯(lián)合地塞米松聯(lián)用。

這一逆轉(zhuǎn)背后，是 GSK 對研發(fā)邏輯的調(diào)整，從單藥治療的挫敗中轉(zhuǎn)向聯(lián)合療法的探索，并通過兩項關(guān)鍵 III 期試驗（DREAMM-7 和 DREAMM-8）的勝利，重新證明了 Blenrep 的臨床價值。

而在 GSK 首席商務(wù)官的預(yù)期中，隨著在美國獲批二線治療，Blenrep 的銷售峰值將突破 38 億美元，甚至指出其目標是替代年銷售額超百億美元的達雷妥尤單抗。

Blenrep 膨脹了嗎？頭對頭的勝利、退市后的重生固然令人振奮，但其面臨的競爭格局已今非昔比，CAR-T 療法、雙抗等新療法同樣虎視眈眈，而強生在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域建立的商業(yè)壁壘更是根深蒂固。

GSK 的野心能否照進現(xiàn)實？答案或許不止于療效。

/ 01 / Blenrep 的新生

Blenrep 的故事始于 2020 年。作為全球首款靶向 BCMA 的 ADC，憑借加速批準機制登陸美國市場，用于至少四線治療的成人復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。

上市首年，其銷售額接近 4300 萬美元，2021 年超 1.2 億美元，一度被視為 GSK 重返腫瘤領(lǐng)域的 " 王牌 "。

然而，2022 年 11 月的 DREAMM-3 試驗卻給了 GSK 當頭一棒：作為單藥療法，Blenrep 未能證明其優(yōu)于標準治療，Blenrep 組和對照組的中位總生存期，分別為 21.2 和 21.1 個月，Blenrep 單藥并沒能展示出更強的效果。

在 3 期臨床試驗失敗不久后，Blenrep 迎來了生命的終點，在監(jiān)管要求下退市。

當然，這次退市并非終點。在 GSK 看來，DREAMM-3 僅僅是意味著 Blenrep 單藥挑戰(zhàn)標準療法失敗了，并不完全代表其在 r/r MM 沒有任何治療價值。

GSK 迅速調(diào)整策略，將 Blenrep 的開發(fā)重心轉(zhuǎn)向聯(lián)合療法。其中，最重要的兩項 III 期臨床就是 DREAMM-7、DREAMM-8。

而這兩項試驗也雙雙達到終點，與標準三聯(lián)療法相比具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的無進展生存期 ( PFS ) 結(jié)果以及 DREAMM-7 中的總生存期。

具體來說，在 DREAMM-7 試驗中，與達雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米加地塞米松療法（BVd）相比，Blenrep 聯(lián)合 BVd 療法的中位 PFS 幾乎增加了兩倍（36.6 個月 vs 13.4 個月），該聯(lián)合療法還將死亡風險降低了 42%，三年生存率為 74%，對照組為 60%。

在 DREAMM-8 試驗中，Blenrep 聯(lián)合泊馬度胺加地塞米松（BPd），對比硼替佐米聯(lián)合 BPd，在近 21.8 個月中位隨訪中，Blenrep 聯(lián)合治療組的中位 PFS（未達到）優(yōu)于對照組（12.7 個月）。

安全性方面，眼部不良反應(yīng)是最常見的不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療中斷的發(fā)生率在兩項研究中均低于 9%，這些眼部毒性通常可通過延長輸注間隔時間和減少劑量來解決和管理。

同時，在 DREAMM-7 試驗中，發(fā)生率超過 30% 的不良事件還包括血小板減少癥（87%）和腹瀉（32%）；DREAMM-7 試驗中，中性粒細胞減少癥（63%）、血小板減少癥（55%）和 COVID-19（37%）是發(fā)生率超過 30% 的不良事件。

憑借這兩項頭對頭擊敗標準療法的數(shù)據(jù)，Blenrep 不僅重獲英國批準，更向美國、中國等 14 個市場遞交了上市申請。FDA 的最終決定預(yù)計將于 2025 年 7 月 23 日揭曉。

/ 02 / GSK 的野心

整體來看，GSK 的整個復(fù)活計劃無疑是成功的。

在 Blenrep 單藥治療失敗后，GSK 并未放棄 Blenrep，而是轉(zhuǎn)向聯(lián)合用藥的探索。這也充分說明了一點：研發(fā)（Research&Development）環(huán)節(jié)，R 和 D 是密不可分的。而 Blenrep 重生背后就離不開 D 環(huán)節(jié)。

研究是設(shè)計出一款更優(yōu)秀的分子，而開發(fā)則是如何通過藥物機制研究，制定差異化開發(fā)策略，率先拓展更多有價值的適應(yīng)癥，以此改寫甚至定義某一疾病治療秩序，成為臨床未滿足需求的解。Blenrep 如今能夠 " 死而復(fù)生 "，也很大程度上得益于 "D"。

連續(xù)兩次關(guān)鍵試驗勝利也點燃了 GSK 的信心，即 Blenrep 可以達到超過 30 億英鎊的峰值銷售額。

GSK 首席商務(wù)官 Luke Miels 對媒體表示，這一峰值主要是基于 FDA 對 Blenrep 在二線多發(fā)性骨髓瘤的潛在批準。

這并非沒有可能。

多發(fā)性骨髓瘤在美國是一個重要且持久的健康問題，預(yù)計到 2024 年將診斷出超過 3.5 萬例病例。以強生的達雷妥尤單抗為例，2024 年其全球銷售額超 116 億美元，其中美國市場貢獻了 65.9 億美元。

一旦在美國獲批上市，Blenrep 等于已經(jīng)一只腳邁入了重磅炸彈陣營。畢竟，當年僅獲批末線療法，上市后第一個完整年度，Blenrep 銷售額就超過了 1.2 億美元。

當然，機會總是與挑戰(zhàn)并存。在 r/rMM 賽道，目前已有兩款靶向 BCMA 的 CAR-T 產(chǎn)品成功從 4 線躍至 2 線，還有兩款靶向 BCMA 的雙抗產(chǎn)品獲 FDA 批準用于治療 r/rMM。

華盛頓大學(xué)血液腫瘤科助理教授 Rahul Banerjee 博士指出，目前最大的未解問題是 Blenrep 的最終定位。

同時他指出，適合 CAR- T 的患者與適合雙抗治療的患者是兩個完全不同的群體，不存在治療順序的問題。如果患者適合接受 CAR- T 治療，應(yīng)優(yōu)先選擇；如果他們無法接受 CAR- T 治療，但適合雙抗治療，則應(yīng)選擇雙抗。而對于那些因年齡、身體虛弱或缺乏護理支持而無法接受上述兩種治療的患者，Blenrep 可能是最佳選擇。

GSK 的想法則是重新定義 r/rMM 的治療，這指向一個更為遠大的目標，那就是取代強生的達雷妥尤單抗。

在 DREAMM-7、DREAMM-8 試驗成功后，GSK 決定乘勝追擊，進攻一線療法，于 2024 年 11 月啟動了 DREAMM-10 研究，將 Blenrep 聯(lián)合來那度胺和地塞米松對陣達雷妥尤單抗 + 來那度胺 + 地塞米松這一黃金方案。

GSK 信心十足，" 在那里，我們只需要制定劑量和給藥周期設(shè)計 "，Luke Miels 表示。

GSK 的信心，源于 Blenrep 顯著的療效優(yōu)勢。只不過，商業(yè)世界的規(guī)則有時遠比臨床試驗復(fù)雜。

那么，療效能否橫掃一切？

/ 03 / 療效能否橫掃一切

在多發(fā)性骨髓瘤霸主強生的運作下，達雷妥尤已經(jīng)邁入了百億美金俱樂部。

作為全球首個靶向 CD38 的藥物，達雷妥尤單抗雖仍無法治愈多發(fā)性骨髓瘤，但能夠顯著延長患者的生命。針對所有療法都已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的患者，達雷妥尤單抗能夠達到 42.8% 的客觀緩解率，也就是說，其對幾乎一半的患者都有效。

在末線療法獲批之后，達雷妥尤單抗僅用 4 年時間，便在美國完成了末線治療至一線治療的跨越。

與此同時，達雷妥尤單抗還推出了皮下注射劑型，這進一步打開了其天花板，使其在沖擊百億美金的同時仍保持著近 20% 的高增速。

盡管我們見過太多 me better 產(chǎn)品后來居上的成功案例，但是對 Blenrep 來說，與這樣的 " 霸主 " 打擂臺，療效能否橫掃一切？

或許我們可以先看一看 DS-8201 與 T-DM1 的案例。

DS-8201 的療效想必無人會置喙，自 2019 年上市以來，一路過關(guān)斬將。日前，DS-8201 還聯(lián)合帕妥珠單抗，頭對頭擊敗了 HER2 陽性乳腺癌一線標準療法 THP。

而相比 T-DM1，DS-8201 的效果甚至堪稱碾壓。在 DESTINY-Breast03 臨床試驗中，在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉醇烷類藥物治療的 HER2 陽性不可切除和 / 或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，與 T-DM1 相比，DS-8201 可將降低死亡風險 36%。

在次要終點無進展生存期這一指標上， DS-8201 無進展生存期長達 28.8 個月，而 T-DM1 的無進展生存期僅為 6.8 個月。

頭對頭被擊敗后，市場對 T-DM1 的預(yù)期也愈發(fā)悲觀。不過，從現(xiàn)實表現(xiàn)來看，T-DM1 要比預(yù)期中能打很多。

根據(jù)第一三共 2024 年財報數(shù)據(jù)，在 HER2 陽性晚期乳腺癌的二三線治療、低 HER2 晚期乳腺癌和泛癌種的三項適應(yīng)，DS-8201 在美國的環(huán)比增長率分別為 9.5%、9.4% 和 8.9%。

這樣的增速并不算很高。市場份額方面，在二三線晚期乳腺癌的治療中，DS-8201 相對于羅氏 HER2 ADC 藥物 T-DM1 的市占率，自 2019 年上市以來的 40%，僅提升到目前的不到 60%，并且過去 12 月一直在 55%-60% 的區(qū)間波動維持。

看起來，T-DM1 雖然輸了療效，但是憑借先發(fā)優(yōu)勢、醫(yī)保準入及醫(yī)生長期教育構(gòu)筑的 " 護城河 "，依然占據(jù)約 40% 的市場份額，地位相對穩(wěn)固。作為乳腺癌領(lǐng)域的老霸主，羅氏的實力依然不容小覷。

這也暴露出一個核心矛盾：在 HER2 高表達這一相對成熟的市場，后來者單純依靠優(yōu)越療效，已經(jīng)很難輕松突破先行者根深蒂固的商業(yè)壁壘。

這可能同樣適用于多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域。自 2003 年硼替佐米上市，2008 年全球銷售額超過 10 億美元，強生開始圍繞多發(fā)性骨髓瘤深入布局，基于自身臨床、商業(yè)化優(yōu)勢，不斷引進、擴大多發(fā)性骨髓瘤的產(chǎn)品組合，持續(xù)拓寬自身的護城河。

對 GSK 來說，Blenrep 的挑戰(zhàn)不僅在于證明療效，更在于如何打破強生構(gòu)筑的多發(fā)性骨髓瘤生態(tài)體系——從臨床指南的滲透到醫(yī)患認知的塑造，每一步都需精心布局與時間的驗證。

Blenrep 膨脹與否，尚未可知。但可以肯定的是，這場戰(zhàn)役將重塑市場對 ADC，關(guān)于血液瘤的想象力。