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預計未來 5 年將有更多的 ADC 藥物獲批上市

撰文 | 李娟

近年來，一種被稱為抗體偶聯藥物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）的新型抗癌藥在臨床實踐中不斷取得突破進展，使其在全球創新藥領域迅速崛起。ADC 是一種什么樣的藥物？它為何能成為抗癌的新希望呢？

相比化療，ADC 藥物有什么優勢？

ADC 藥物可以形象地理解為殺死腫瘤的精準導彈。它將細胞毒性藥物直接送入腫瘤細胞，減少了對健康細胞的傷害和副作用。可謂 " 只打壞人、不誤傷路人 "。

ADC 的結構由三部分組成：抗體、連接子（linker）和細胞毒性藥物（payload）。其中，抗體是導彈的 " 導航系統 "，負責找到腫瘤細胞，并將細胞毒藥運送至其內；連接子是導彈的 " 保險裝置 "，在合適的環境（如酸性或特定酶作用下）觸發，釋放與抗體相連的細胞毒藥；細胞毒藥是導彈的 " 彈頭 "，在腫瘤細胞內部釋放之后，通過破壞 DNA 或阻止細胞分裂，直接將其消滅。

ADC 藥物結構

這套設計精準高效，與傳統化療相比，其優勢非常明顯。

然而，ADC 的發展是一個漫長而曲折的歷程。

早在 20 世紀初，德國物理學家和科學家 保羅 · 埃爾利希（Paul Ehrlich）就提出 " 魔彈 " 概念，希望研發能精準摧毀特定細胞且不傷害正常細胞的藥物。但是這一愿景面臨諸多挑戰。直到 20 世紀 50 年代，化學技術突破才使細胞毒性藥物與抗體結合成為可能。例如，甲氨蝶呤與多克隆抗體結合實驗標志著初步嘗試。

20 世紀 70 年代，雜交瘤技術革新推動了單克隆抗體（mAb）的發展，20 世紀 80 年代，Greg Winter 首創人源化單克隆抗體技術，為 ADC 奠定基礎。這一時期的 ADC 在模型中展現良好結果。但 ADC 臨床試驗因藥物毒性和療效不足而受挫。

直到 2000 年，首個 ADC 藥物——吉妥珠單抗奧唑米星獲美國 FDA 批準，它最初被用于治療復發和 / 或難治性急性髓系白血病，但因不良事件于 2010 年撤市。

ADC 因其結構復雜而備受挑戰，但該領域的研究從未停滯。在埃爾利希提出 " 魔彈 " 構想的一個多世紀后，ADC 技術迎來了新的曙光。

2011 年，ADC 藥物布倫妥昔單抗獲批，該藥能夠靶向淋巴瘤細胞表面的蛋白質分子 CD30 來瞄準并殺傷腫瘤細胞，用于治療霍奇金淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤。2013 年，靶向 HER2（部分乳腺癌細胞表面過度表達的蛋白質分子）的曲妥珠單抗恩坦辛（T-DM1）獲批治療乳腺癌。這些里程碑式的進展證明了 ADC 的潛力，并推動了該領域快速發展。

目前，美國 FDA 已批準的上市 ADC 藥物多達 12 種（表 1）。中國共有 5 種 ADC 藥物上市。自 2020 年起，Adcetris、Kadcyla、Besponsa、Trodelvy、Enhertu 已先后在中國獲批上市。其中，首款由中國公司自主研發的 ADC 新藥維迪西妥單抗（Aidixi）于 2021 年獲批上市，其胃癌、尿路上皮癌兩項適應癥均已進入國家醫保藥品目錄。近年來 ADC 領域備受關注，預計未來 5 年將有更多的 ADC 藥物獲批上市。

表 1 FDA 已批準的 ADC 藥物（截至 2024 年 12 月）。其中，靶點是指腫瘤細胞表面抗原分子，藥物載荷是指細胞毒性藥物，藥物抗體比（DAR）是指一個抗體分子所連接的細胞毒性藥物分子的數量。丨來源：本文作者

ADC 藥物是如何殺傷腫瘤細胞的？

作為 " 精準打擊腫瘤的導彈 "。ADC 是如何發揮作用的？我們不妨從其 " 作戰流程 " 來了解：

首先，ADC 注射進入體內后，會以三種形式存在。其中，主要活性形式是完整的偶聯物——抗體和細胞毒藥物通過穩定的連接子結合在一起，確保療效和穩定性。此外，還會有一些在生產過程中未能成功結合藥物的抗體存在。由于連接子不穩定，部分細胞毒藥物可能從抗體上脫落，游離在體內。

接著，當 ADC 的抗體部分與腫瘤細胞表面的靶點結合后，整個分子會被細胞 " 吞噬 " 并內化進入細胞。靶點是否容易被內化，以及這種過程的效率，會直接影響 ADC 的活性。

最后，進入細胞后，ADC 會進入細胞的溶酶體或內體。在這些環境中，由于酸性條件、蛋白酶解或化學反應，細胞毒性藥物會從抗體上釋放出來。隨后，藥物擴散到細胞質中，作用于特定靶標，最終殺死腫瘤細胞。由于有些 ADC 的藥物載荷具有疏水性，可以穿透細胞膜。這意味著，即使是那些未表達 ADC 靶點的鄰近腫瘤細胞，也可能因為藥物擴散而被殺死。這種 " 旁觀者效應 " 尤其在腫瘤細胞靶點表達不均的情況下顯得尤為重要。

值得說明的是，ADC 中的抗體不僅是藥物的 " 載體 "，它本身也有功能：能結合腫瘤細胞的靶點，干擾腫瘤的信號傳導；能與免疫細胞（如自然殺傷細胞，NK）結合，激活抗腫瘤免疫反應——這樣的多重機制可增強 ADC 療效。但對某些 ADC 來說，其具體貢獻仍需進一步研究。

ADC 發揮藥效的主要過程。| 圖源 : THE LANCET

如何設計更好療效的 ADC 藥物？

通過以上 " 作戰流程 "，我們可以看到，ADC 在體內的每一步都精細地牽動著療效的天平。對開發者來說，打造一副精良的 ADC" 導彈 " 會面臨哪些挑戰呢？

首先，要挑對 " 敵人 "，選擇合適的靶標。ADC 首要任務是找到并鎖定腫瘤細胞。好的靶標就像是腫瘤細胞身上的獨特標記，只出現在腫瘤細胞或腫瘤區域，健康細胞上幾乎沒有，這樣就能確保 ADC 在執行任務時，盡量不打擾到正常的身體組織。

其次，要打造 " 導航貨車 "，制備高質量抗體。這輛 " 貨車 " 不僅要能準確無誤地找到目標腫瘤細胞，還要足夠堅固、耐用，具備良好的生物特性，這樣才能確保藥物安全、高效地送達目的地。

第三，要實現精準對接，保證抗體結合能力夠強。" 貨車 " 與目標的對接是否緊密，直接關系到 ADC 能否順利進入腫瘤細胞內部，實施 " 精準打擊 "。如果對接不牢固，ADC 可能就會在半路掉鏈子，無法有效進入或消滅腫瘤細胞。

第四，要選擇強力 " 彈頭 "，保證有效載荷的效力。ADC 攜帶的細胞毒性 " 彈頭 " 必須足夠強大，才能確保一擊即中，殺死腫瘤細胞。但威力過大也可能帶來風險，因此需要在效力與安全性之間找到完美的平衡點。

第五，要設計出靠譜的 " 橋梁 "，選用合適的連接子。連接子就像是搭建在抗體與藥物之間的 " 橋梁 "。它既要足夠穩定，保證在血液循環中不會提前釋放藥物，又要能在進入腫瘤細胞后，適時地釋放 " 彈頭 "，讓藥物發揮作用。這要求連接子的設計既要 " 穩得住 "，又要 " 放得開 "。

第六，要實現精準裝載，優化藥物與抗體的結合位點和數量。藥物與抗體的結合位點很關鍵，它影響著藥物的穩定性及釋放時機。如果結合位置不對，藥物可能會過早 " 脫軌 "，增加對健康組織的傷害。而每個抗體上裝載的藥物數量（DAR）也需謹慎調控，過少會達不到療效，過多則可能導致 ADC 不穩定，影響療效并增加毒性。

ADC 代表性藥物有哪些？

隨著研究的不斷深入，ADC 藥物設計得到逐代優化（表 2），不斷涌現出新的研究成果和候選藥物。新一代 ADC 發展至今，已實現多項技術突破。針對構成 ADC 的三部分組件，研究開發者逐一優化提升其性能，使這枚靶向腫瘤細胞的 " 導彈 " 更強大：

在抗體方面，采用人源化抗體及位點特異性偶聯技術，顯著降低了免疫原性，提升了腫瘤靶向性；

在連接子方面，通過引入可切割連接子，能夠在特定條件下可控釋放藥物，增強了治療的精準性，最新技術正在進一步優化連接子穩定性，降低非特異性釋放的風險；

在細胞毒性藥物方面，最新技術采用更強效的細胞毒性藥物，以及多樣化適應癥策略，如拓撲異構酶 I 抑制劑和高藥物抗體載荷，來提高療效。

表 2 ADC 藥物發展階段特點 | 來源：本文作者

比如說，治療乳腺癌的 ADC 藥物 Enhertu 與 Kadcyla，代表了 HER2 靶向 ADC 技術不同開發階段的成果（表 3）。Enhertu 作為新一代 ADC，憑借高藥物抗體比與旁觀者效應，顯著拓寬了治療范圍，惠及 HER2 低表達癌癥患者。Kadcyla 則是首批成功的 HER2 靶向 ADC，專注 HER2 陽性乳腺癌治療，技術成熟且副作用溫和。

2024 年 6 月 2 日，在《自然醫學》上發表了上述兩種 ADC 藥物治療 HER2 陽性乳腺癌 和 HER2 低表達乳腺癌的關鍵性臨床試驗（DESTINY-Breast 03）結果，從中可以看出最新一代 ADC 藥物的優勢。

HER2 陽性乳腺癌是一種惡性程度較高的乳腺癌類型，患者體內表達大量 HER2 蛋白，傳統療法（如單抗藥物曲妥珠單抗）雖然能夠靶向 HER2，但對于晚期患者或耐藥性病例，效果有限。

在 DESTINY-Breast03 試驗中，Enhertu 對 HER2 陽性、既往接受過多線治療的晚期乳腺癌患者展現了卓越的療效。Enhertu 組患者客觀緩解率（ORR）達到 78.5%，大幅高于 Kadcyla 對照組（ORR 僅為 34.2%）；Enhertu 組無進展生存期（PFS）達 29 個月，對照組為 7.2 個月；Enhertu 組中位總生存期為 52.6 個月，對照組為 42.7 個月。由此看出，新一代 ADC 藥物 Enhertu 使患者無疾病進展的時間大大延長，改善了耐藥患者的預后。

此外，Enhertu 在 DESTINY 其他的系列試驗中被證明對 HER2 低表達乳腺癌也具有顯著療效。這種患者群體傳統上不被認為適合 HER2 靶向治療，但 Enhertu 打破了這一限制，將精準醫學的理念進一步擴展到更多患者群體。

表 3 靶向 HER2 的 ADC 代表藥物比較。

結語

由上述例子可知，ADC 藥物重新定義了癌癥治療的可能性，它以卓越的精準性、強大的殺傷力和創新的設計理念，堪稱現代醫學與科學技術的完美融合。

隨著 ADC 藥物市場的競爭日益激烈，如何在眾多候選藥物中脫穎而出，成為開發者們必須面對的關鍵問題。如何進一步優化脫靶毒性，減少潛在的毒副作用，仍是當前研究的重點。為了構建核心競爭力，開發者們需要在靶點選擇、平臺技術、適應癥選擇、臨床設計以及項目規劃等方面進行全面創新和優化。只有這樣，才能將更高療效的 ADC 引入臨床實踐，為癌癥患者帶來更多福音。

參考資料

[ 1 ] Drago, J.Z., Modi, S. & Chandarlapaty, S. Unlocking the potential of antibody – drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol 18, 327 – 344 ( 2021 ) .

[ 2 ] Heather Maecker, Vidya Jonnalagadda, Sunil Bhakta, Vasu Jammalamadaka & Jagath R. Junutula ( 2023 ) Exploration of the antibody – drug conjugate clinical landscape, mAbs, 15:1, 2229101, DOI: 10.1080/19420862.2023.2229101

[ 3 ] Dumontet, C., Reichert, J.M., Senter, P.D. et al. Antibody – drug conjugates come of age in oncology. Nat Rev Drug Discov 22, 641 – 661 ( 2023 ) .

[ 4 ] Chau, Cindy H et al. Antibody – drug conjugates for cancer. The Lancet, Volume 394, Issue 10200, 793 - 804

[ 5 ] Development of Current Four Generation ADCs And Next Generation ADCs. https://www.biochempeg.com/article/368.html

[ 6 ] Cort é s, J., Hurvitz, S.A., Im, SA. et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med 30, 2208 – 2215 ( 2024 ) .

注：本文封面圖片來自版權圖庫，轉載使用可能引發版權糾紛。

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